10月5日北京时间17时30分2026年诺贝尔生理学或医学奖在瑞典卡罗林斯卡医学院揭晓授予卡尔·戴塞罗思Karl Deisseroth、彼得·黑格曼Peter Hegemann和格奥尔格·内格尔Georg Nagel以表彰他们在光控离子通道及光遗传学相关成果的发现。诺奖官网介绍称光遗传学方法使我们得以了解在活体大脑中神经细胞如何塑造记忆、情感与行为。彼得·黑格曼与格奥尔格·内格尔在一种单细胞藻类中发现了一种非同寻常的蛋白质——通道视紫红质channelrhodopsin。卡尔·戴塞罗思将这种蛋白质改造为神经细胞的光控开关。三位获奖者为神经科学的新纪元奠定了基础。“中国科协之声”微信公众号发文科普了解这项前沿生命科学突破。用光控制大脑如果有一天有人告诉你科学家可以在一只自由活动的小鼠脑袋上接上一根细细的光纤当蓝光一亮某一群神经元就开始放电换一种光另一群神经元就会安静下来。更关键的是借助这些光科学家甚至可以让小鼠醒来、转身、寻找奖励改变原来的行为。这听起来多少有点像科幻电影但这就是光遗传学。这项技术最厉害的地方并不是我们终于可以用光去控制大脑甚至改变行为。而是它让神经科学家第一次拥有了一种足够精确的工具可以在神经元活动和动物行为之间真正追问因果关系。在神经科学领域有一个难题困扰了人们上百年当大脑里某一群神经元活动的时候一种行为也恰好发生了。那么究竟是这些神经元造成了这种行为还是它们只是碰巧跟着一起活动呢看见相关性并不等于找到因果关系。而光遗传学真正改变的就是这件事。在人类研究大脑的过程中我们最缺的其实不是一张越来越精细的地图而是一个足够精确的开关。我们很早就学会了把电极插入脑组织通上电让附近的神经元兴奋。这个方法速度够快却有一个很大的麻烦电流不认识细胞。一个脑区里兴奋性神经元、抑制性神经元以及功能完全不同的神经细胞挤在一起。电极一刺激周围谁离得近谁就可能受到影响。它很像你想在一栋楼里寻找某个住户结果却把整层楼的门铃一起按响了。药物可以更加选择性地影响某些受体和神经递质但速度又往往赶不上神经元。一个动作电位只有毫秒尺度药物的作用却可能持续几分钟甚至几个小时。所以神经科学一直缺少一种工具既能指定“控制谁”又能精确决定“什么时候控制”。早在1979年发现DNA双螺旋结构的弗朗西斯·克里克就已经意识到了这个问题。晚年的克里克把兴趣转向脑科学。他提出如果想真正理解大脑神经科学家必须拥有一种办法可以只打开或者关闭某一种神经元同时尽量不影响周围其他细胞。到了1999年克里克把这个想法说得更加大胆理想的控制信号也许就是光。如果分子生物学家能够让某一类神经元专门对光产生反应我们或许就能迅速打开或者关闭它们。他自己也承认这个想法在当时听起来颇有些异想天开。可有意思的是当克里克提出这个梦想的时候解决问题所需要的零件其实早已经在自然界存在了几十亿年。只不过它们根本不在大脑里。盐湖里的微生物早就造好了光开关1971年德国科学家迪特尔·奥斯特黑尔特Dieter Oesterhelt和瓦尔特·斯托克纽斯Walther Stoeckenius在研究一种生活在高盐环境中的微生物时注意到它们的细胞膜上有一片非常醒目的紫色区域。他们最终发现这片“紫膜”中几乎塞满了一种与视黄醛结合的膜蛋白后来被称为细菌视紫红质。光照到这种蛋白以后它能够推动质子跨过细胞膜把光能转变成跨膜的电化学势。这件事对微生物当然很重要可看起来和神经科学似乎毫无关系。盐湖里的古菌当然不知道什么叫记忆、焦虑和抑郁。演化也从来没有打算替人类神经科学家提前设计一种实验工具。它只是为了活下去造出了一个能够把光转变成离子跨膜运动的分子机器。可神经元干的事情恰恰也离不开离子在细胞膜两侧的流动。当足够多的正离子进入神经元膜电位发生变化动作电位就可能被触发。于是两条原本毫不相干的科学道路在几十年后渐渐靠近。奥斯特黑尔特后来回忆自己最初提出细菌视紫红质能够利用光驱动质子时他的导师、诺贝尔奖得主费奥多尔·吕嫩并不相信只是对他说“我不相信但希望你是对的。”这个当初甚至让同行心存怀疑的古怪蛋白最后却成了光遗传学故事里的第一块基石。真正关键的零件藏在一只会追光的绿藻里不过质子泵并不是最理想的神经元开关。真正让事情发生转折的是一种看上去更加不起眼的单细胞绿藻——莱茵衣藻。衣藻需要进行光合作用但它并不是简单地追求“光越强越好”。它必须判断光从哪里来然后摆动鞭毛游到最适合自己的光照位置。衣藻利用其“眼点”感知光线。当光线足够强时它会游向光源。© 诺贝尔生理学或医学奖委员会。德国科学家彼得·黑格曼Peter Hegemann长期研究的正是衣藻这种迅速的趋光反应。经过多年追踪黑格曼与格奥尔格·内格尔Georg Nagel、恩斯特·班贝格Ernst Bamberg等人终于抓住了其中的关键分子。2002年他们报道了通道视紫红质12003年又证明通道视紫红质2也就是后来大名鼎鼎的ChR2是一种可以被光直接打开的阳离子通道。这和前面提到的细菌视紫红质已经有了很大的不同。ChR2并不是先感受光再绕过一长串细胞内信号传递最后间接影响离子通道。它自己既是光感受器又是离子通道。蓝光一照通道直接打开阳离子随即流过细胞膜。对于神经科学家来说这简直像是在自然界的工具箱里突然翻到了一件量身定做的零件。于是一个令人兴奋的问题呼之欲出如果把绿藻的这个通道装进神经元会发生什么在ChR2之前已经有人把光变成了“遥控器”故事讲到这里很容易产生一种错觉似乎黑格曼发现了ChR2卡尔·戴塞罗思Karl Deisseroth再把它装进神经元于是光遗传学就这样诞生了。但真实的科学发展从来不会如此简单顺畅。在ChR2真正进入神经元之前格罗·米森伯克Gero Miesenböck已经证明了一件极其重要的事情我们确实可以利用遗传学指定一群神经元再利用光单独控制它们。2002年米森伯克团队把果蝇感光系统中的几个关键蛋白装进普通神经元让这些原本不感光的细胞获得了对光的反应能力。到了2005年他和苏珊娜·利马又在果蝇身上做出了一个非常有画面感的实验。他们让特定神经元表达由ATP控制的P2X2离子通道再向果蝇体内注入被化学“笼子”锁住的ATP。设想很简单激光一照被锁住的ATP释放出来指定的神经元就会被激活。结果光脉冲真的能够让果蝇突然跳起、拍动翅膀甚至启动完整的逃跑行为。这套系统并不简单。它需要离子通道、被锁住的化学物质和激光共同配合。但它完成了最关键的一步——概念证明基因可以决定“遥控谁”光可以决定“什么时候按下按钮”。后来这套把遗传学的选择性与光的时间控制结合起来的思路被浓缩进了一个名字——optogenetics也就是光遗传学。问题在于米森伯克的系统还是太复杂了。如果想让这套方法真正成为神经科学家能够广泛使用的工具就必须找到一种更简单、更快、更好用的“遥控器”。那么这样的东西存在吗2004年凌晨蓝光第一次拨动神经元2004年8月4日凌晨斯坦福大学的实验室里年轻的爱德华·博伊登Edward Boyden还坐在显微镜前。培养皿里的哺乳动物神经元已经被导入了来自绿藻的ChR2基因。博伊登用电极记录其中一个神经元然后打开蓝光。几乎就在蓝光亮起的同时神经元的膜电位发生变化并产生了动作电位。博伊登后来回忆这套系统几乎第一次尝试就奏效了。于是神经科学界那个令人头疼的难题瞬间有了答案一个基因一种膜蛋白一束蓝光。光来了ChR2打开正离子进入神经元去极化动作电位产生。2005年博伊登、张锋Feng Zhang、班贝格、内格尔和戴塞罗思在《自然·神经科学》发表了这项工作实现了对哺乳动物神经元放电的毫秒级控制。张锋的重要贡献在于帮助建立了利用病毒载体把ChR2送进神经元的系统。而这项技术的发表之所以成为光遗传学真正爆发的节点在于它把一套原本很复杂的操作突然变成了一件相对简单的事情。此后戴瑟罗斯团队和其他研究者继续建立了细胞特异性的基因表达系统开发光纤和植入设备同时又把能够抑制神经元活动的卤视紫红质等工具加入进来。从此神经元终于既可以被光“打开”也可以被光“关闭”。戴塞洛特将编码通道视紫红质-2的基因导入培养皿中培养的神经细胞使这些神经细胞对光敏感。研究人员利用蓝光触发了快速的神经信号。© 诺贝尔生理学或医学奖委员会从“看见大脑活动”到“追问谁造成了行为”为什么光遗传学会被视为神经科学的一场革命因为它改变了科学家提问的方式。过去如果发现某一群神经元在小鼠害怕、醒来或者寻找奖励时变得活跃我们最多只能说这些神经元可能与这种行为有关。但有了光遗传学科学家可以只让这一类神经元表达光敏蛋白再用光把它们打开或者关闭。于是实验逻辑发生了变化它活动的时候行为发生我主动打开它行为出现我把它关闭行为又发生改变。这和单纯“看到哪里亮了”能够提供的证据力度完全不同。而这种能力很快带来了一系列过去难以完成的突破。2007年研究人员用光激活下丘脑中参与觉醒的神经元确实可以把睡着的小鼠唤醒。2012年利根川进和戴瑟罗斯等人又利用光遗传学重新激活形成恐惧记忆时活跃的神经元让小鼠在没有危险的环境中再次表现出恐惧由此直接触碰到了“记忆印迹”这个过去十分抽象的问题。此后科学家又借助这项技术逐渐找到了参与疼痛、社交、口渴、进食、奖励、注意力、昼夜节律甚至发热等不同功能的神经环路。随着研究不断深入光遗传学的影响也开始走出实验室。在视网膜色素变性的临床研究中研究人员把光敏蛋白导入患者视网膜再配合特殊眼镜使一名原本失明的患者重新获得了部分视觉能够辨认并抓取桌面上的物体。所以光遗传学真正带给神经科学的不只是一个新的“开关”。它让科学家能够在复杂的大脑中指定一类神经元精确改变它们的活动再直接观察行为和功能究竟会发生怎样的变化。到底是谁发明了光遗传学讲到这里还有一个绕不开的问题光遗传学到底是谁发明的2026年诺贝尔生理学或医学奖给出了一个阶段性的答案。卡尔·戴塞罗思、彼得·黑格曼和格奥尔格·内格尔因为“关于光门控离子通道和光遗传学的发现”共同获得了今年的诺贝尔奖。黑格曼从一只会追光的衣藻身上追问那种快得不可思议的感光反应究竟从何而来内格尔把衣藻中的候选基因放进蛙卵最终证明ChR1和ChR2本身就是能够被光直接打开的离子通道戴塞罗思则把ChR2送进哺乳动物神经元并一步步将它发展成能够在活体大脑中精确控制特定神经细胞的工具。但如果因此就把光遗传学简单理解成“三个人发明了一项技术”这段历史反而会失去它真正动人的地方。在他们之前奥斯特黑尔特和斯托克纽斯从盐生微生物的紫膜中发现了微生物视紫红质揭示了生命怎样把光转变成跨膜离子运动。弗朗西斯·克里克则早早提出了那个近乎科幻的梦想如果能够让特定神经元对光产生反应也许我们就可以精确控制大脑中的神经活动。而在另一条探索道路上米森伯克率先证明遗传学可以决定“控制谁”而光可以决定“什么时候控制”班贝格参与了通道视紫红质的重要研究博伊登、张锋等人又参与了把ChR2真正变成哺乳动物神经科学工具的关键过程。所以光遗传学并不是在某一天突然从某一个实验室里被“发明”出来的。它更像是一场跨越几十年的科学接力。有人提出问题有人在看似毫不相关的微生物中找到零件有人证明这些零件究竟怎样工作有人第一次把光变成控制神经元的“遥控器”还有人把这一切真正组装成足以改变整个学科的技术体系。诺贝尔奖最终只能写下三个人的名字。但这并不意味着光遗传学只有三位奠基者。真正值得我们尊敬的是这条漫长科学链条上的所有人。而这或许才是科学最迷人的地方。